Control de la expresión genética

La regulación genética comprende todos aquellos procesos que afectan la acción de un gen a nivel de traducción o transcripción, regulando sus productos funcionales. El proceso se puede dividir en modificaciones químicas y estructurales del ADN y la cromatina, modificaciones postranscripcionales y modificaciones postraduccionales.

Modificación química y estructural del ADN o la cromatina

Todas estas modificaciones a nivel del genoma tienen en común que su mecanismo de acción se basa en un control del acceso que tienen las ARN polimerasas al ADN. Este tipo de control de la expresión génica es conocido también como control epigenético.

 Descondensación de la cromatina

Para que las enzimas encargadas de la transcripción puedan realizar su función sobre unos genes, es necesario que la cromatina esté descondensada y los promotores de estos genes no se encuentren embebidos en una superestructura cromatínica. Las evidencias de que el ADN que está siendo transcrito activamente se encuentra descondensado nos las provee un experimento en el que el ADN de un núcleo es digerido con bajas concentraciones de DNasa I. Podemos comprobar mediante esta digestión, que las regiones degradadas en distintos tipos celulares no coinciden, debido a que los distintos tipos celulares expresan genes distintos, es decir, presentarán genes que expresan en común, y genes que sólo expresa uno de los dos tipos celulares. Además, la metilación de ADN juega un importante papel en la impronta genómica

Metilación del ADN

La metilación del ADN consiste en la adición de un grupo metilo a moléculas de citosina, y está relacionada con la silenciación de genes. Este fenómeno tiene una gran importancia en la regulación de la expresión génica en la mayoría de los vertebrados. Los residuos de citosina metilados tienden a acumularse en regiones cercanas al extremo 5′ de los genes, donde se suelen situar las regiones promotoras. La metilación de bases puede conllevar que se impida el reconocimiento de los promotores por las polimerasas, o que induzca la unión de enzimas encargados de la condensación de esa región de la cromatina, lo que puede traducirse en una silenciación de un gen concreto, o de toda una región de ADN. Las proteínas metiltransferasas metilan citosinas que suelen estar situadas en secuencias 5′-CG-3′. También se encuentran metiladas las secuencias complementarias a estas 3′-GC-5′. Además, tras la replicación, el DNA de la cadena de nueva síntesis, es metilado según los patrones de metilación de la cadena molde. De esta forma, las modificaciones a nivel de la expresión génica pueden ser transmitidas de una generación celular a la siguiente. Se ha comprobado con gemelos idénticos, que los patrones de metilación no se transmiten sólo por herencia, sino que el medio también influye en esto.

 Modificaciones en histonas y proteínas asociadas al ADN

Las moléculas de Histonas presentan una región que sobresale de la estructura, y que es usada como objetivo para la adición de grupos metilo, acetilo o fosfato. Las distintas combinaciones de grupos añadidos a las histonas, son leídas de diferente manera por otras proteínas, que se encargan de condensar o descondensar la estructura hasta el nivel de empaquetamiento necesario. Esto es lo que se conoce como Código de histonas.

 Modificación del genoma por deleción y amplificación

A pesar de que las evidencias de los primeros experimentos mostraron que todas las células de un organismo eucariota pluricelular presentaban el mismo genoma, existen excepciones en las que diferentes tipos celulares presentan diferente genoma.

Uno de ellos, el más conocido, es el caso de los eritrocitos (glóbulos rojos) de mamífero, que al llegar a una cierta concentración de hemoglobina en su interior, expulsan su núcleo completo. Otro ejemplo de deleciones en el genoma de un organismo según el tipo celular, es el de los copépodos. En el desarrollo embrionario de este grupo de invertebrados, las células eliminan regiones de su genoma que no van a utilizar al diferenciarse. Esto sucede en la mayoría de las células de estos organismos, excepto en aquellas que están destinadas a llegar a ser gametos.

Reorganización del genoma

Se trata de un mecanismo poco frecuente en el que segmentos del genoma cambian de localización en el genoma. Uno de los ejemplos de este tipo de regulación epigenética lo encontramos en la creación de anticuerpos por parte de los linfocitos de vertebrados. En los vertebrados se produce gran cantidad de tipos de anticuerpos. Esto se consigue, gracias a una reordenación, durante el desarrollo de los linfocitos, de los segmentos del ADN que codifican para alguna subunidad de los anticuerpos. Por ejemplo, en el caso de las cadenas pesadas de los anticuerpos, éstas están formadas por un segmento variable V, otro D y otro J, además de un segmento C que es siempre constante. En el ADN genómico, existen genes para varios tipos de segmentos V, D y J. Durante su desarrollo hasta linfocitos, estas regiones se reorganizarán aleatoriamente, de forma que quedarán agrupados un V, un D y un J, dando lugar a la cadena pesada en cuestión. Gracias a esto se pueden producir unas 24 000 cadenas pesadas de anticuerpo diferentes. Si a esto añadimos que la cadena ligera presenta una variabilidad ligeramente menor, nos encontramos con una cantidad enorme de anticuerpos diferentes.

 Modificación postranscripcional

La modificación postranscripcional sucede cuando un precursor ARNm madura en ARNm durante la síntesis de proteínas. Ocurre en 3 pasos: en el primero es el precursor con una gran variedad de proteínas y se modifica por poliadenilacion; en el segundo paso se le agrega a la cadena de precursor un fragmento de cadena que promueve la asociación de proteínas; en el tercer paso se retiran los intrones (partes no útiles para la síntesis proteica), dejando los exones (fragmentos activos para la síntesis proteica) para formar la molécula de ARNm.

1. Procedimiento del pre-ARNm eucarionte: Las células eucariontes convierten el transcripto primario inicial sintetizado por la ARN polimerasa II en un ARNm funcional. Tres eventos principales tienen lugar durante el proceso:

Formación del casquete 5’: Las moléculas de ARN nacientes producidas por el ARN pol II alcanzan una longitud de 25-30 nucleótidos, se añaden a sus extremos 5’ la 7-metilguanosina. En este paso, el ARN es catalizado por una enzima dimérica formadora del casquete, la cual se asocia con el dominio carboxilo terminal (CTD) de la ARN pol II. Por dicha enzima formadora del casquete no se une el ARN con la pol I o pol III que no contienen un CTD, con lo que la formación del casquete es específica de los transcriptos producidos por la ARN pol II.

Corte / poliadenilación 3’: El corte y poliadenilación 3’ de los pre-ARNm están estrechamente acoplados. El ensamblaje del gran complejo corte/ poliadenilación multiproteico alrededor de la señal poli (A) rica en AU en un pre-ARNm es análogo en muchos aspectos a la formación del complejo de preiniciación de la transcripción en la caja TATA rica en AT de una molécula de ADN molde. Los complejos multiproteicos se ensamblan cooperativamente a través de una red de interacciones de ácido nucleico-proteína y proteína-proteína.

Corte y empalme del ARN: El corte y empalme del ARN se produce en secuencias conservadas cortas de los pre-ARNm mediante dos reacciones de transesterificación. El proceso tiene lugar en el núcleo a medida que el precursor del ARNm naciente se transcribe y el ARNm funcional producido es transportado al citoplasma.

Modificación postraduccional

Es la modificación química de una proteína después de su traducción. Se puede transformar la estructura de la proteína, adicionándole un grupo funcional (acetato, lípido, carbohidrato, fosfato) o cambiar la naturaleza de sus aminoácidos, o cambiar su estructura por puentes bisulfuro, o romperla en dos por acción de una enzima. Existen otras formas para modificar una proteína, como la fosforilación, que sirven para controlar el comportamiento de una proteína (como activar o inhibir una enzima).

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